《隋唐英雄5》延续系列英雄主旋律，将视线聚焦于贞观之治后至开元盛世前的大唐岁月。大唐高宗永徽年间，大奸臣武三思仗着武家权势日益猖狂，欺压百姓。为大唐立下汗马功劳的平辽王薛仁贵之孙、两辽王薛丁山之子——绰号“通城虎”的薛刚，因好打抱不平而得罪了武三思。小肚鸡肠的武三思处心积虑陷害薛家，致其踢死皇子、惊崩皇帝，最终薛家三百六十五口惨遭灭门，薛刚也被关入大牢。对薛刚心生爱慕已久的武则天义女九环公主，联合山寨大王之女、薛刚之妻纪鸾英冒死救出薛刚。倔强的薛刚岂肯屈服，他三祭铁丘坟，准备联合四位义弟擒拿武三思，为薛家冤魂报仇雪恨。此时正值武则天“改唐为周”，李显、李旦意欲恢复唐室。武三思密谋篡夺皇位，薛刚思量再三，决定力保大唐江山。他联合罗章、秦文、程越虎、尉迟景等新一代隋唐小英雄共同对付武三思势力，保驾庐陵王。最终众人齐心击败武三思，薛刚辅佐李旦平定四海，让百姓安居乐业，为“开元盛世”奠定了坚实基础。全剧在讲述薛刚与周朝势力抗衡的恩怨情仇中，交织着他与九环公主、纪鸾英及西凉披霞郡主的复杂情感纠葛，亦穿插着李显与李旦的合作与暗斗。薛刚在个人情感、家族命运与家国重任的矛盾中痛苦纠结，最终成功解脱，完成了灭周兴唐的历史重任。