故事发生在风雨飘摇的清朝末年。京城靖王爷（徐连升 饰）的爱女身患重病，被宫中太医王天和（杜雨露 饰）断为绝症。救女心切的靖王爷病急乱投医，命亲信将沧州乡下郎中喜来乐（李保田 饰）请入京城。谁料想，这位其貌不扬的乡野大夫竟用难登大雅之堂的奇招怪法，将命悬一线的格格起死回生。 喜来乐生性与世无争，本欲功成身退离开京城这个是非之地。然而天意弄人，靖王爷不仅用计将他强行挽留，更是将他在沧州的药铺“一笑堂”连同全家老小一并搬至京城。医术奇绝的喜来乐从此声名鹊起，却也触怒了一向目中无人的王太医，两人就此结下梁子，王太医屡屡对喜来乐暗下毒手。命大的喜来乐不仅每每逢凶化吉，更凭借自创的偏方怪招在京城闯出了“神医”的名号。 为了让喜来乐安心留守，靖王爷投其所好，竟将其在沧州的老相好——寡妇赛西施（沈傲君 饰）和她经营的“食为天”酒楼一并搬到了“一笑堂”对面。喜来乐那爱吃醋的老婆胡氏（梁丽 饰）本就是个不好惹的“母老虎”，情敌近在咫尺，更是惹得全家每天鸡犬不宁，上演了一幕幕令人啼笑皆非的家庭闹剧。 随着喜来乐的医名愈发高涨，甚至惊动了皇帝与慈禧太后，王太医的嫉妒与恐惧也达到了顶点，加紧了陷害喜来乐的阴谋步伐。在庙堂之高与江湖之远的漩涡中，前方等待着喜来乐一家人的，究竟会是怎样的命运沉浮？