ABC正式宣布续订《神盾局特工》第六季！本季一改往季22集的体量，精简为13集，并于夏季档播出，其故事时间线巧妙设定在《复仇者联盟4》上映之后。随着复仇者联盟及影响深远的纽约之战落幕，外星人与超能力者的存在彻底打破了世间的秘密。世界格局面临重新洗牌，野心家们蠢蠢欲动，神盾局也因此遭遇了前所未有的严峻挑战。在强敌环伺的危急关头，神盾局必须以凡人之力，持续投入到各种匪夷所思且疑云重重的危险事件调查中去。如今，传奇特工菲尔·科尔森探员（克拉克·格雷格 饰）逝世已过去一年。接管局长职务的麦克正带领团队着手神盾局的重建与招募工作，同时全力调查近期在全球各地频发的能量异常波动现象。其中一次异常发生时，三名“外来人”通过传送门穿越至地球，但一名男子因传送门失效而惨死在混凝土墙壁中。为了查明真相，麦克与梅琳达·梅（温明娜 饰）招募了前教授马库斯·班森协助创立全新的神盾局学院，并优先调查此案。班森在死者身上找到了标注坐标的仪器，麦克据此指派梅的小队前往下一地点布控。然而，小队不仅未能阻止敌方炸毁一座博物馆，爆炸产生的能量更是为敌方领袖“中士”打开了穿越通道。令人毛骨悚然的是，这位驾驶货车现身救走手下的“中士”，其长相竟与已故的科尔森一模一样！与此同时，莱奥·菲兹（伊恩·德·卡兹泰克 饰）的下落不明牵动着所有人的心。一年前，菲兹在伊诺克的陪伴下睡入冬眠舱，但其所在的宇宙飞船却遭到另一艘大型飞船袭击，两人就此失踪。在外太空，黛西（科洛·本内特 饰）、盖玛·西蒙斯（伊丽莎白·亨斯屈奇 饰）、派珀和戴维斯四人驾驶“和风一号”苦苦搜查菲兹的踪迹。她们追踪至以燃料交易闻名的德瑞林星，却只找到了空无一人的冬眠舱。寻夫心切的西蒙斯不顾众人反对，强行输入冬眠舱来源地的坐标集体传送。而此时，菲兹正身处宇宙深处的某艘飞船上，伪装成外星人的模样靠执行维修工作艰难求生。