《美国恐怖故事第五季》的故事从洛杉矶警探约翰·劳推开科泰兹旅馆那扇沉重的大门开始，这家建于上世纪的老酒店像一张吃人的嘴，住进去的人很少能活着退房。约翰正在追查一桩十诫杀手案，线索把他引到科泰兹旅馆64号房，他推开房门闻到一股腐烂的甜腻，床垫里爬出一个浑身伤口的怪人，走廊里有个穿护士服的小女孩咯咯笑着跑过。旅馆的现任主人是伊丽莎白女伯爵，她由Lady Gaga饰演，永远穿着银灰色套装，皮肤白得像瓷器，她和情人多诺万靠吸食新鲜人血维持长生，猎物就是那些住进旅馆的倒霉客人。约翰不知道，他妻子艾莉丝多年前就死在科泰兹，可她的鬼魂一直住在房间里，等着约翰来找她。旅馆的建造者詹姆斯·马奇是个上世纪的连环杀手，他把旅馆设计成一座迷宫，每间房都有机关，地下室是屠宰场，走廊尽头是空电梯井，马奇自杀后变成鬼魂，和伊丽莎白达成协议，他帮伊丽莎白处理尸体，伊丽莎白帮他找新鲜血液。约翰越查越深，发现十诫杀手就是他自己，他的另一重人格在夜里出来杀人，而伊丽莎白一直在利用他的失忆症，让他成为旅馆最锋利的刀。剧情中段，伊丽莎白的前男友瓦伦蒂诺和情人拉蒙娜复活，他们要找伊丽莎白复仇，因为伊丽莎白当年把他们关在旅馆地下室饿了三十年。约翰的妻子艾莉丝为了救丈夫，和伊丽莎白达成交易，用自己的鬼魂之身换约翰离开旅馆，可约翰不肯走，他发现自己已经爱上了伊丽莎白。拉蒙娜在酒吧开枪打中伊丽莎白，伊丽莎白倒在血泊里，多诺万想救她却发现她早已把长生血给了另一个男人。约翰在混乱中彻底失控，他在旅馆大厅开枪扫射，打死了几个无辜住客，最后被警察击毙。马奇出现，把约翰的鬼魂收进地下室，说你现在也是旅馆的一部分了。伊丽莎白没有死，她喝了多诺万的血活了下来，但多诺万因为失去她而崩溃，被拉蒙娜带走。艾莉丝的鬼魂回到64号房，把约翰的照片摆在床头，然后一个人坐在窗边看洛杉矶的夜景。最后一集，旅馆来了一批新客人，艾莉丝给他们倒茶，说别担心，住久了就习惯了。《美国恐怖故事第五季》用旅馆、吸血鬼、十诫杀手和鬼魂情仇串成一部又冷又艳的剧，主角名称包括伊丽莎白女伯爵、多诺万、约翰·劳、艾莉丝、詹姆斯·马奇、拉蒙娜、瓦伦蒂诺，而《美国恐怖故事第五季》最终让人明白，科泰兹旅馆不只是一栋楼，它是一个诅咒，每一个走进去的人都会被它扣下一样东西，有人丢了命，有人丢了记忆，有人丢了爱人的名字，而这一季最让人发毛的地方，是约翰在旅馆大厅开枪之前，对着镜子说了一句我来退房，然后镜子里的他笑了。