《美人心计》的故事从西汉初年一场血腥的宫廷追杀开始，年幼的窦漪房原本叫杜云汐，母亲因卷入后宫斗争被追杀，满门抄斩，她侥幸活下来，后来被舅舅收养，又被选入宫中成为家人子，从此走上了一条步步惊心的生存之路。窦漪房聪慧过人，很快就引起了吕太后的注意，吕后为了监视代国，安排她假死，化名窦漪房潜入代国王宫当细作，还派宫女莫雪鸢从旁监视她，雪鸢身手了得却心地善良，在漫长的卧底生涯中渐渐对漪房产生了深厚的姐妹情谊。漪房到了代国后，面对的是代王刘恒和薄姬太后，代王表面温和实则城府极深，他很快就看穿了漪房的身份，但两人在试探和博弈中产生了真感情，漪房从间谍变成了代王最信任的女人，而雪鸢则在忠诚和友情之间反复挣扎。与此同时，后宫里的争斗从来没有停过，薄姬太后表面上礼佛诵经不问世事，实际上一直在暗中布局，青宁王后也是吕后安插的细作，却为了保护漪房走出殿门被士兵射杀，那一幕让漪房意识到后宫的每一步都是用血铺出来的。慎儿是漪房童年时失散的姐妹，两个人从小一起逃难，后来慎儿因为被富家公子刘少康抛弃，一怒之下用簪子杀死了对方，从此走上了一条复仇的不归路，她和漪房在宫中重逢后，姐妹之情渐渐被权力和嫉妒侵蚀，慎儿变得越来越偏执，最终成了漪房最强劲的对手。后宫里的女人个个都不是省油的灯，周采女怀孕后被吕后以没有记录为由处死，李美人同样死于非命，漪房提出掉包孩子才保住了嫣儿的名分，而她自己也在吕后的安排下从家人子一路走到了代国王后。刘恒登基后成为汉文帝，漪房成为皇后，但她面对的不仅是后宫的明争暗斗，还有朝堂上虎视眈眈的功臣集团，慎儿也回到了宫中，她利用回龙散救回皇帝性命重新获得宠爱，但姐妹之间的裂痕已经无法弥补。整部《美人心计》把西汉初年宫廷中的权谋、爱情、亲情和背叛织成了一张密密麻麻的网，主角名称包括窦漪房、刘恒、吕雉、薄姬、刘盈、慎儿、雪鸢、周亚夫、青宁、嫣儿、刘少康、莫雪鸢和沈碧君，而《美人心计》最终让人明白，在那个女人要么依附男人要么被碾碎的时代，窦漪房能从家人子走到大汉太后，靠的不是美貌，是她在每一次被逼到墙角的时候都能冷静地找到那道唯一的缝隙，然后义无反顾地钻过去，也让观众看到后宫里的姐妹情谊有多珍贵就有多脆弱，慎儿和漪房的决裂就是最好的证明。